Lieky ušité presne na mieru raz môžeme mať vďaka farmakogenetike
Natália Stollárová je vo štvrtom ročníku doktorandského štúdia na Farmaceutickej fakulte Univerzity Komenského (FaF UK). Počas týchto štyroch rokov stihla skúmať potenciál zacielenia liečby presne na mieru pacientov s raritným ochorením, získať cenu za najlepší poster na európskej vedeckej konferencii, zorganizovať medzinárodnú súťaž pre medikov a farmaceutov, aj získať cenu rektora. O čom je farmakogenetika, na ktorú sa špecializuje? Bude raz možné liečiť pacientov presne podľa ich génov?
Natália Stollárová na doktorát nastúpila po piatich rokoch náročného štúdia na farmácii a bolo to vraj celkom prirodzené rozhodnutie. „Rada sa učím a som zvedavá. Štúdium som nevnímala ako vyčerpávajúce, zaujímal ma aj výskum, nové odbory vo farmácii, kde je stále čo objavovať. Mám pocit, že možnosti sú nelimitované,“ hovorí. V doktorandskom výskume sa pod vedením školiteľa Gabriela Dóku rozhodla zamerať na farmakogenetiku. Tento pomerne nový vedný odbor skúma vplyv genetických variantov človeka na jeho liečbu a na účinnosť a bezpečnosť terapie.
Kofeín nezaberá všetkým rovnako
Čo si pod tým dokáže laik predstaviť? „Najjednoduchším príkladom zo života je účinok kofeínu. Určite poznáte ľudí, ktorí po konzumácii kávy v skorých poobedných hodinách majú problém večer zaspať, kým iní si pokojne dožičia silné espreso po večeri a krátko na to bez ťažkostí zaspia. Účinok kofeínu a aj liečiv totiž závisí od genetickej výbavy jednotlivca, ktorá určuje napríklad efektivitu metabolizmu liečiva. Metabolizmus liečiv v pečeni zabezpečujú enzýmy, pri ktorých existujú rôzne genetické varianty. Tie môžu ovplyvniť funkčnosť enzýmu, môžu ju spomaliť, prípadne až zrušiť alebo naopak zvýšiť. V tele teda nedochádza k normálnemu metabolizmu liekov. Pri tzv. pomalých metabolizéroch sa liečivo môže kumulovať v tele a prejavia sa nežiaduce účinky. Napríklad pri bežne užívanom ibuproféne, obzvlášť pri jeho dlhodobom užívaní alebo vyšších dávkach, môže byť riziko obličkového a srdcovocievneho poškodenia, či krvácania do tráviaceho traktu alebo vzniku vredov vyššie ako u normálnych metabolizérov. Na druhej strane sú rýchli metabolizéri, u ktorých sa liečivo rýchlo zmetabolizuje a teda vylúči z tela a terapia nestihne zabrať, takže nedosiahneme odpoveď, ktorú by sme chceli. Typickými príkladmi sú niektoré lieky užívané na liečbu depresie, pri ktorých príčinou, alebo jednou z príčin, že terapia nezaberá, môže byť práve genetika pacienta,“ vysvetľuje Natália.
30 percent pacientov nevykazuje štandardný metabolizmus liekov
U približne 70 percent ľudí prebieha metabolizmus liekov normálne, pričom pre nich sú nastavené štandardné dávky liekov a očakávaný účinok. Problém pri dávkovaní však môže nastať u zvyšných 30 percent ľudí, ktorých sekvencia génov kódujúcich enzýmy zodpovedné za metabolizmus liekov je iná, ako sa považuje za štandardnú. Vtedy hovoríme o mutáciách, resp. genetických polymorfizmoch (ak je ich výskyt v populácii vyšší ako 1 %), pri ktorých je prítomná existencia dvoch či viac variantov (alel), pričom najčastejšie dochádza k zámene jednej nukleotidovej bázy za inú bázu, k vloženiu či chýbaniu báz – ide o tzv. jednonukleotidový polymorfizmus.
Zistiť genotyp pacienta sa dá na základe farmakogenetických testov. „Ak lekár a farmaceut poznajú genotyp pacienta, vedia mu potom upraviť dávkovanie lieku na mieru alebo vybrať pre neho vhodnejší liek. Je to posun z prístupu ‚pokus-omyl‘ , pri ktorom lekári postupne skúšajú, čo, koľko a ako zaberie,“ hovorí Natália. Jednoducho povedané – liečba je ‚šitá presne na mieru‘ konkrétnemu pacientovi. Vzorky na farmakogenetické testovanie sa dajú získať z krvi alebo aj neinvazívnou metódou zo steru sliznice ústnej dutiny (bukálny ster) alebo slín z úst, a teda odber vzorky pre pacienta nemusí predstavovať nijakú nepríjemnosť.
Výskum pacientov s kardiovaskulárnym ochorením
Farmakogenetické testy sa zatiaľ u nás ani v zahraničí štandardne nerobia, hoci už sú krajiny, kde skúšajú preventívne testovanie, napríklad v USA alebo v Holandsku. Zatiaľ sa najčastejšie robí u psychiatrických alebo onkologických pacientov, pri ich liečbe je presné dávkovanie veľmi dôležité. Farmakogenetike onkologických pacientov s akútnou lymfoblastovou leukémiou sa Natália venovala napríklad aj počas nedávnej stáže na Farmaceutickej fakulte Univerzity v Ľubľane, kde sa zamerali na meranie aktivity, genotypizáciu, ako aj sekvenovanie génov TPMT a NUD15.
Avšak menej pozornosti sa doteraz venovalo pacientom s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Práve na tých sa Natália zamerala vo svojej dizertačnej práci. Skúmala pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou, čo je pomerne zriedkavé závažné ochorenie, charakterizuje ho zvýšený tlak v pľúcnici. Ich liečba býva komplikovaná, lebo ochorenie sa pomerne často neskoro diagnostikuje a pacienti zvyčajne trpia rôznymi ďalšími problémami. Natália skúmala, či by v tomto prípade nemalo význam farmakogenetické testovanie. „Takíto pacienti sa liečia piatimi skupinami liečiv, ktoré tiež prechádzajú metabolizmom enzýmami, pri ktorých môže dochádzať ku polymorfizmu. Testovali sme varianty, pri ktorých najčastejšie dochádza ku genetickým polymorfizmom, enzýmy cytochrómu P450, konkrétne CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C19. Skúmali sme tiež liečivá, ku ktorým už existujú farmakogenetické odporúčania odborných spoločností, najmä v Holandsku a v USA. Na základe týchto poznatkov sme navrhli úpravu farmakoterapie pacientov.“
Najlepší z 260 posterov
Časť svojho výskumu prezentovala Natália Stollárová so svojím školiteľom vlani na jeseň formou posteru na medzinárodnej konferencii Európskej spoločnosti klinickej farmácie (ESCP) v Aberdeene v Škótsku. V hlasovaní odbornej poroty jej poster získal prvé miesto z 260 prihlásených. „Témou konferencie boli inovácie v klinickej farmácii vo vzdelávaní a vo výskume, čiže sme sa ‚trafili‘ do témy inovácie. Ocenili tiež vhodne zvolenú inovatívnu metodiku, grafický dizajn posteru a celý koncept našej štúdie,“ opisuje Natália Stollárová dôvody, ktoré rozhodli v jej prospech v bodovaní. „Veľmi nás to potešilo, ale aj veľmi prekvapilo, lebo na konferencii boli aj výskumné tímy zo Švajčiarska či Anglicka, ktoré sa farmakogenetickému výskumu venujú už niekoľko rokov, kým my sme s ním začali pred štyrmi rokmi, keď som začínala doktorát.“
Ako odmenu za výhru získala zadarmo vstup na tohtoročnú konferenciu ESCP v Krakove, ktorá sa bude konať na jeseň. „Veľmi sa na to teším, býva to výborná konferencia, plná zanietených ľudí z výskumu aj z praxe, ktorým záleží na čo najlepších postupoch v prospech pacientov. Stretávame sa na to, aby sme si vymenili skúsenosti a navzájom sa posúvali,“ hovorí. Natália v ESCP pôsobí ako členka výboru sekcie mladých klinických farmaceutov, zorganizovala napríklad medzinárodný online workshop kariérnych príležitostí. Ako členka organizačného výboru pomáhala koncom apríla zorganizovať Jarný workshop ESCP na svojom domovskom pracovisku, FaF UK, na ktorom vyše sto odborníčok a odborníkov na klinickú farmáciu diskutovalo o výzvach farmakoterapie v rozvojových rokoch človeka, teda od počatia po dospievanie.
Súťaž zručností mladých farmaceutov a medikov
Ďalším projektom, ktorý Natália v spolupráci so študentskými spolkami a odbornými garantmi nedávno úspešne zrealizovala, bola súťaž Clinical Skills Event. Počas celého štúdia bola aktívnou členkou Slovenského spolku študentov farmácie, kde sa venovala vzdelávacím aktivitám a medzinárodnej spolupráci. Súťaž Clinical Skills Event je známa študentom farmácie už od roku 2013. Natáliinou zásluhou boli v poradí už tri uplynulé ročníky v znamení medziodborovej a posledný ročník aj medzinárodnej spolupráce. Spolu s farmaceutmi z FaF UK a Univerzity veterinárneho lekárstva a farmácie z Košíc súťažili aj študenti medicíny zo štyroch lekárskych fakúlt na Slovensku. 91 účastníkov vytvorilo 23 tímov zložených z dvoch študentov medicíny a dvoch študentov farmácie. Súťažiaci na vybraných prípadoch z praxe museli preukázať svoju schopnosť riešiť terapeutické a diagnostické problémy – komplexne zhodnotiť stav pacienta a navrhnúť vhodnú terapiu. „V kazuistikách mali pacientov, ktorých trápili zápaly, časté močenie, nepriaznivé laboratórne výsledky, abnormálne výsledky EKG či ultrasonografických vyšetrení a k tomu títo pacienti užívali aj slušný ‚kokteil‘ liekov. Pri takýchto pacientoch je medziodborová spolupráca kľúčová a odhalenie diagnóz, nastavenie a racionalizácia liečby boli výzvy, s ktorými sa študenti museli popasovať,“ opisuje Natália priebeh súťaže. Vďaka iniciatíve Natálie a vyučujúcich z FaF UK sa súťaže zúčastnili aj hostia zo Slovinska a organizátori už dnes rozmýšľajú nad medzinárodným konceptom pre budúce ročníky.
Úspechy a angažovanosť mladej doktorandky si všimlo aj vedenie fakulty a univerzity a Natália Stollárová si právom pri príležitosti Medzinárodného dňa študentstva v novembri 2023 prevzala ocenenie z rúk rektora.
Prepojenie dvoch svetov
Aby toho nebolo málo, Natália Stollárová už funguje v praxi. Ako farmaceutka sa venuje klinickej farmácii pod dohľadom klinickej farmakologičky v nemocnici v Trnave. Cieľom klinickej farmácie je optimalizovať liečbu pacientov, zvyšovať účinnosť a bezpečnosť užívaných liekov a znižovať ich riziká, čo v konečnom dôsledku vedie k úsporám nákladov na liečbu. Natália preto v spolupráci s lekármi zhodnocuje nastavenú liečbu, najmä pri komplikovanejších pacientoch a snaží sa o jej optimalizáciu. V rámci vizít komunikuje tiež priamo s pacientmi.
Aj po skončení doktorandského štúdia plánuje zostať v oboch svetoch – aj v praxi, aj vo výskume. „Samozrejme, je to náročné, aj ja mám občas pocit, že nie som nikde poriadne, ale vidím v tom viacero benefitov. Dáva mi to väčší nadhľad. V klinickej praxi viem využiť najnovšie poznatky z výskumov, ale zároveň v praxi dostávam impulzy na výskum, dokážem mať ľahší prístup k rozvoju spoluprác či získavaniu vzoriek. Zatiaľ sa mi to darí prepojiť, a dúfam, že to tak bude aj v budúcnosti. “
Barbora Tancerová